El legado de Dolly

El legado de Dolly

Millones de enfermos depositan sus esperanzas en la medicina regenerativa, creada a partir de la clonación

INÉS GALLASTEGUI

Las ovejas tienen fama de tontas. Son despistadas, asustadizas, gregarias. Parecen sentirse a gusto como parte del rebaño, sin correr riesgos ni llamar la atención. Todas iguales. ¿Iguales? Bueno, todas no. La oveja Dolly fue una pionera. Una líder. Una auténtica heroína. Y eso que solo era una copia: nacida en 1996 en Edimburgo de un vientre de alquiler, fue el primer mamífero clonado a partir de una célula adulta. Sin sexo (ni siquiera un mezclarse apresurado en una probeta). Ella solita inició una revolución científica que prosigue en nuestros días. Posibilidades como resucitar un mamut, cultivar órganos humanos para trasplante en huéspedes animales o regenerar una médula seccionada, la retina de un ciego o neuronas con Parkinson ya no son ciencia ficción: estas y otras investigaciones esperanzadoras para millones de personas se desarrollan hoy en laboratorios de todo el mundo. Gracias a una oveja; gracias a Dolly. «Rompió toda nuestra forma de pensar», asegura Ángel Raya, director del Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona. «Creó una ciencia nueva», corrobora Lluís Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología.

El 23 de febrero de 1997 se publicó en la revista Nature el resultado del experimento realizado en el Instituto Roslin por el equipo de Ian Wilmut. En él hacían público el nacimiento, siete meses antes, del primer mamífero creado a partir de una célula adulta. La transferencia nuclear de células somáticas -popularmente conocida como clonación- consiste en despojar a un óvulo de su núcleo y sustituirlo por una célula adulta de otro ser vivo que se transforma en un embrión y da lugar a un individuo completo con el ADN idéntico al del donante de la célula.

La oveja que se convirtió en celebrity

Dolly tuvo tres madres: la que produjo el óvulo, la donante de la célula adulta y la gestante subrogada que la llevó 148 días en el vientre y dio a luz el 5 de julio de 1996. En cuanto a sus padres, ninguno era un carnero: los científicos liderados por Ian Wilmut realizaron 277 fusiones entre células adultas y óvulos despojados de su núcleo, pero solo lograron obtener 29 embriones que implantaron en 13 vientres de alquiler. Solo uno llegó a término. Como la célula que le había dado origen procedía de una glándula mamaria, bautizaron a la criatura en honor de la pechugona cantante norteamericana Dolly Parton. En inglés, dolly también significa muñequita.

La concepción de Dolly fue extraordinaria y de vez en cuando se vio rodeada de fotógrafos, en plan celebrity, pero su vida fue bastante anodina, como la de cualquier oveja. Pertenecía a la variedad Finn Dorset y vivió siempre en el Instituto Roslin, cerca de Edimburgo. Tuvo seis corderos con un carnero de la raza Welsh Mountain: Bonnie, las mellizas Sally y Rosie y los trillizos Lucy, Darcy y Cotton.

A los 5 años comenzó a sufrir osteoartritis y a los 6 se le detectaron varios tumores. Para evitarle sufrimientos, fue sacrificada el 14 de febrero de 2003.

Durante un tiempo se especuló que el hecho de que el embrión se hubiese formado a partir de una célula adulta -en concreto, de 6 años de edad- había acortado su esperanza de vida (unos 9 años en su especie), porque sus células ya eran viejas cuando nació. Eso, unido al alto número de embriones malogrados en el proceso, propició un rechazo frontal a la clonación tanto animal como humana por parte de ciertos sectores. Sin embargo, uno de sus padres, Keith Campbell, estudió durante años la salud de 13 ovejas clonadas ancianas -de 7 a 9 años, que corresponden a 60 o 70 humanos- y llegó a la conclusión de que no sufrían un envejecimiento prematuro ni enfermedades asociadas al procedimiento por el que habían sido generadas.

Las cuatro dollies

Entre las ovejas estudiadas estaban cuatro clones de Dolly nacidas después de su muerte: Debbie, Denise, Dianna y Daisy. Las cuatro dollies crecieron en la Universidad de Nottingham. Todas ellas disfrutaban de buena salud pese a su avanzada edad. «Si Dolly tenía una edad biológica mayor a la real, nunca se pudo demostrar -asegura Lluís Montoliú, investigador del Centro Nacional de Biotecnología-. Un solo caso no es suficiente para interpretar qué le ocurrió». En todo caso, recuerda Montoliu, miembro del panel de ética del Consejo Europeo de Investigación, las técnicas de la clonación han mejorado en estos 20 años.

No era el primer animal clonado. En los años 50 y 60 el zoólogo británico John Gurdon había replicado moscas y ranas, pero reproducir mamíferos 100% idénticos se consideraba un imposible. En realidad, este cordero no estaba llamado a ser una estrella, sino solo un paso intermedio en un proyecto de investigación más amplio, recuerda Miguel García Sancho, profesor de Historia de la Ciencia en la Universidad de Edimburgo y autor de una investigación sobre la oveja más famosa de Escocia. Wilmut llevaba varios años experimentando con ganado ovino, en el marco de los proyectos de una de las primeras empresas de biotecnología animal: su objetivo era producir ovejas transgénicas que dieran leche rica en una proteína humana (AAT) deficitaria en ciertos enfermos, es decir, una leche terapéutica. Pero conseguir un ejemplar así era muy costoso, muchos embarazos se malograban y encima no todos los corderos resultantes expresaban el transgén. «Pensaron que quizá sería más fácil introducir esa modificación genética crendo un embrión específicamente para ese fin», explica García Sancho. Y así, en un experimento dentro de un experimento, crearon a Dolly.

Fue un bombazo. Hasta tal punto rompía un dogma escrito en piedra que muchos científicos no se lo creían. Hubo que replicar el experimento para que todo el mundo se convenciese de que aquel imposible había dejado de serlo. En los años siguientes distintos laboratorios consiguieron clonar cabras, vacas, cerdos, ratones, caballos, perros, gatos y hasta un camello.

Veinte años después, ¿cuál es el legado de Dolly? Es inmenso, pero quizá no en el sentido que esperaban sus creadores. «La idea del pharming, la producción de fármacos a través de animales de granja, no ha cristalizado», reconoce Ángel Raya.

En cambio, sí empieza a cuajar la clonación como método de reproducción asistida para crear ganado más productivo por la vía de copiar a los individuos más eficientes. Se trata de un procedimiento caro, porque hay una alta tasa de mortalidad embrionaria; además, los fetos clónicos tienden a ser grandes y casi todos los partos se producen por cesárea. Pero ya hay varios países -entre ellos Estados Unidos y China- que apuestan por aumentar su producción de carne o leche por esta vía. En 2008 la Food and Drug Administration (FDA) declaró que los productos alimentarios derivados de clones eran seguros para el consumo humano. En la Unión Europea, en cambio, la clonación de animales de granja está prohibida. «Es ridículo. La inmensa mayoría de la carne y la leche que consumimos proceden de animales nacidos por inseminación artificial. Es lo mismo obtenerlos por transferencia nuclear. No son animales modificados genéticamente», subraya Montoliú, convencido de que al final la razón se impondrá y la clonación será considerada una forma de reproducción asistida más eficiente y menos azarosa.

Por otro lado, recuerda el investigador del CNB, la clonación provocó «una revolución tecnológica», porque convirtió a casi cualquier especie animal en una herramienta útil para la investigación de enfermedades humanas o el ensayo de fármacos.

La posibilidad de clonar mamíferos grandes no solo despertó entusiasmo y esperanza; también recelo. «Había titulares que hablaban de ejércitos clónicos, de fábricas de cuerpos humanos sin cerebro para hacer trasplantes...», recuerda Raya. Una vez calmada la histeria del principio, las aplicaciones científicas resultaron evidentes. No para fotocopiar seres humanos -una posibilidad a la que casi todo el mundo pone objeciones éticas-, pero sí células, tejidos y órganos completos.

Sin embrgo, el procedimiento de clonación más utilizado actualmente no es el del inicio. En 2007, el investigador japonés Shinya Yamanaka descubrió que las células adultas pueden reprogramarse para convertirse en células madre pluripotentes (iPS), es decir, capaces de generar casi todos los tejidos de un organismo. La técnica es distinta, pero procede de la misma idea: una célula adulta puede volver hacia atrás y desdiferenciarse. El científico nipón reconoció al recoger el Nobel en 2012 que Dolly fue su inspiración.

Trasplantes sin rechazo

Las posibilidades que se abren son enormes: así pueden fabricarse células capaces de reparar tejidos y regenerar órganos con el ADN del propio paciente, con lo que no hay riesgo de rechazo. En esta línea hay centenares de ensayos clínicos en marcha -algunos ya en fase de test en humanos- para multitud de patologías, de la diabetes a las lesiones medulares y de las quemaduras al cáncer.

«Yo no estaría haciendo lo que hago si no fuera por Dolly», admite Ángel Raya. En el Centro de Medicina Regenerativa, explica, hay proyectos dirigidos a recuperar células dañadas de la retina en invidentes, el corazón en pacientes cardiacos, neuronas de afectados de Parkinson y Huntington y enfermedades de la sangre.

Montoliu, que también trabaja en el Ciber de Enfermedades Raras del Instituto Carlos III, investiga en modelos animales para el albinismo, que aparte de alteraciones en la pigmentación de la piel produce una severa discapacidad visual. Ya han logrado mejorar la visión de algunos ratones.

Hace unas semanas, uno de los mejores especialistas en biotecnología, el español Juan Carlos Izpisúa, presentaba en la revista Cell su última creación: un embrión de cerdo con células humanas. Esta quimera -en alusión al monstruo mitológico con cabeza de león, vientre de cabra y cola de dragón- sirve a los investigadores del Instituto Salk de California para desarrollar nuevos fármacos y generar órganos para trasplante. En su producción han empleado iPS y la revolucionaria técnica de edición génica CRISPR, que permite identificar, cortar y pegar con gran precisión secuencias de ADN en el genoma. Se emplea en la búsqueda de tratamientos para el sida, la esquizofrenia o el autismo, pero también para producir cultivos resistentes a las plagas o mejor ganado.

Entre los logros del equipo de Izpisúa destaca haber logrado revertir el envejecimiento en células humanas y en ratones. Lo hicieron observando a las salamandras, capaces de regenerar una extremidad perdida. «Las células cercanas al corte vuelven un pasito atrás en su reloj embrionario -explicaba el científico a XLSemanal en enero-. Hemos encontrado las células responsables de ese proceso y los genes implicados». Izpisúa no cree que por ese camino se llegue a la inmortalidad, pero sí a una vejez mucho más saludable.

Pese al tiempo transcurrido y a las enormes expectativas de curación de enfermedades, la clonación tiene detractores. Tras la primera duplicación de embriones con fines terapéuticos, la Conferencia Episcopal juzgó inaceptable «producir seres humanos clónicos a los que, además, no se les dejará nacer, sino que se les quitará la vida utilizándolos como material de ensayo científico a la búsqueda de posibles terapias futuras».

Parte del movimiento animalista es contrario a este logro científico. «La clonación es tortura», dijo en 2015 la europarlamentaria Renate Sommer para defender su prohibición con fines productivos. Silvia Barquero, portavoz del PACMA, no se pronuncia sobre la clonación, pero denuncia la muerte anual de un millón de animales en laboratorios españoles.

Una mala copia

«Cuando en un debate científico se introducen explicaciones sentimentales o creencias, es muy difícil discutir», lamenta el investigador del CNB. «La sociedad identifica un clon con una copia de mala calidad -apostilla su colega-: un ordenador clónico es una imitación peor, más barata».

Volviendo a nuestra oveja, los investigadores creen que, aparte de poner las bases de la biología del desarrollo y la medicina regenerativa, Dolly fue un fenómeno mediático que contribuyó a acercar al público a la ciencia. «Hay un antes y un después en la divulgación científica -asegura Lluís Montoliu-. Tú paras a cualquier persona por la calle y es probable que todas hayan oído hablar de Dolly. Por su interés informativo o por la polémica».

La oveja más famosa del mundo fue disecada y es una de las principales atracciones del Museo Nacional de Escocia en Edimburgo. «Es un icono», afirma el profesor Miguel García Sancho. Dentro de su vitrina, sobre un lecho de paja, Dolly sigue mirando el mundo con la misma expresión de divertida sorpresa, como diciendo: «¿Por qué tanta atención? Solo soy una oveja...».